Krascendo 1：divarasib 正面击败 sotorasib/adagrasib，PFS HR 0.58、OS HR 0.56，第一代 KRAS G12C 抑制剂面临挑战

数据截至 2026-10-26（北京时间）。【事实】有来源，【推论】是本文的判断。

1. 一句话结论

【事实】Krascendo 1 中，divarasib 对比 sotorasib 或 adagrasib，PFS HR 0.58（95% CI 0.44–0.76；p<0.0001）、OS HR 0.56（0.41–0.78；p=0.0005）（Roche）。【推论】这是少见的“同靶点、新一代对旧一代”头对头试验拿到 OS；若 divarasib 获批准并成为标准，后线 KRAS G12C 试验的对照组与效果量假设都要重订；在批准前，sponsor 应先以 divarasib 的数据做敏感度分析（NEJM）。

对 sponsor 而言：后线 KRAS G12C 试验的效果量假设要以 mPFS 9.8 个月、mOS 17.7 个月（NEJM）做敏感度分析，即使 divarasib 尚未批准。

2. 发生了什么

【事实】Krascendo 1（NCT06497556）为全球、随机、开放标签、多中心第三期，收入曾接受治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC，338 人随机分到 divarasib 每日一次（n=167）或 sotorasib 每日一次／adagrasib 每日两次（n=171）；主要终点为 BICR 评估的 PFS，OS 为关键次要终点；ESMO 2026 Presidential Symposium 发表并同步刊于 NEJM（Roche）。ClinicalTrials.gov 登记实际入组 338 人，主要完成 2026-05-19（ClinicalTrials.gov）。NEJM 摘要：对照组 171 人中 156 人用 sotorasib、15 人用 adagrasib；divarasib 400 mg 每日一次；中位随访 14.3 个月（NEJM）。

【事实】mPFS 9.8 vs 5.7 个月（HR 0.58，0.44–0.76，p<0.0001），12 个月 PFS 44% vs 24%；mOS 17.7 vs 12.0 个月（HR 0.56，0.41–0.78，p=0.0005）；确认 ORR 58% vs 32%，mDOR 11.9 vs 6.9 个月（ORR 与 DOR 在可评估族群 n=328）（Roche）。因 TRAE 停药 4.8% vs 11.7%，严重 TRAE 7.8% vs 15.2%，3–4 级 TRAE 24.6% vs 34.5%（NEJM）；治疗时间 11.3 vs 5.0 个月（Roche）。

对 sponsor 而言：后线 KRAS G12C 的 mPFS 基准从约 5.7 个月拉到 9.8 个月，新药若要在这个族群做头对头，效果量假设要以 divarasib 为准。

3. 为什么成功

【推论】机转：Roche 称 divarasib 在临床前比 sotorasib/adagrasib 更强效、更具选择性（Roche）；更高的效力可能带来更完整的靶向抑制，反映在 ORR 58% vs 32%（Roche）。耐受性较好让患者留在治疗上更久（11.3 vs 5.0 个月，Roche），这对 OS 的贡献可能不亚于效力本身。

【推论】生物标记：OS 与 PFS 获益不分 PD-L1 或 KEAP1 突变状态都一致（Roche），KEAP1 共突变是 KRAS 抑制剂疗效较差的已知族群，这点若在 NEJM 全文中有亚组 HR，值得细看；本文未查到亚组 HR 数字。

【推论】终点与统计：开放标签但 PFS 由 BICR 判读（Roche），OS 不受判读偏差影响，结论可信度高。对照组允许二选一，但 171 人中 156 人（约 91%）用 sotorasib、只有 15 人用 adagrasib（NEJM）；因此本试验主要证明的是胜过 sotorasib，相对 adagrasib 的优势证据很薄，两个对照药各自的 HR 本文查不到。后线治疗数据亦查不到。

对 sponsor 而言：引用 Krascendo 1 时应说“胜过 sotorasib”而非“胜过所有第一代抑制剂”；若新药要对 adagrasib 做比较，现有证据不足以省略头对头试验。

4. 监管与商业含意

【事实】FDA 于 2022 年给予 divarasib 突破性疗法认定，2026 年给予孤儿药认定（Roche）。【推论】全球头对头、OS 显著，FDA 递交申请障碍低；sotorasib 与 adagrasib 在后线的市场会被直接替代。NMPA 方面，本文未查到 Roche 的中国递交申请计划，ClinicalTrials.gov 登记的中心分布于 26 个国家／地区，含香港与台湾，没有中国大陆（ClinicalTrials.gov API）。竞争上，更大的战场是一线：Krascendo 2（NCT06793215）比较 divarasib＋pembrolizumab 与化疗＋pembrolizumab（Roche）。

对 sponsor 而言：批准前，sotorasib/adagrasib 仍是后线 KRAS G12C 可用的已批准对照；divarasib 若在中国大陆上市，可能需要另补中国数据，因为登记中没有中国大陆中心（ClinicalTrials.gov API）。

5. 对下一个试验与 OncoLattice 的建议

【推论】第一，divarasib 尚未批准，不能直接当对照组；若 FDA 批准且成为标准，后线 KRAS G12C 试验的对照组才需要改成 divarasib。在那之前，新试验应用已批准药物当对照，同时以 divarasib 的 mPFS 9.8 个月（NEJM）做效果量的敏感度分析，或直接转向一线。第二，pan-KRAS 或 KRAS(ON) 抑制剂的 sponsor 要准备好在 divarasib 之后的族群入组，筛选时记录前线 KRAS 抑制剂种类。第三，OncoLattice 中心策略：KRAS G12C 约占 NSCLC 的八分之一（Roche），筛检量大，优先找具院内 NGS 与快速报告的中心。

对 OncoLattice 而言：若 divarasib 获批准，KRAS G12C 的后线族群会变成“divarasib 治疗后”，这个新族群的筛选与入组设计要提早规划。

6. 未知问题与后续观察点

事件	时间	在哪里看
亚组 HR（KEAP1、STK11、脑转移）、两个对照药各自 HR、后线治疗	已刊出（2026-10-25）	NEJM 全文与附录（NEJM），本文未取得全文
成熟 OS	登记预估研究完成 2029-11-30	NCT06497556
一线 divarasib＋pembrolizumab 读出（PFS 与 OS 双主要终点，预估 600 人）	登记预估主要完成 2028-11-30	Krascendo 2，NCT06793215
FDA／NMPA 递交申请	未公布	Roche 媒体稿（Roche）

对 sponsor 而言：一线 KRAS G12C 的竞争窗口至少到 2028 年底（NCT06793215）；在那之前开一线试验的 sponsor，对照组仍可用化疗＋IO，但要预留 Krascendo 2 读出后更换对照组的条款。

下一个要盯的是 Krascendo 2 的一线读出：若无化疗组合胜过化疗＋IO，KRAS G12C 一线标准会被改写。

证据限制

本文数据取自 Roche 新闻稿与 NEJM 摘要（NEJM），未读取 NEJM 全文；HR 为两者所列（Roche）。

给读者的建议：引用前请到 NEJM 全文确认亚组与对照组分拆数据，再用来设置下一个试验的对照假设。

附注：与原始转述的差异

PFS HR 0.58、OS HR 0.56 与来源一致（Roche）。补充：对照组 156 人 sotorasib／15 人 adagrasib、3–4 级 TRAE 24.6% vs 34.5%、中位随访 14.3 个月来自 NEJM 摘要（NEJM）；mOS 17.7 vs 12.0 个月（新闻稿标题写“约 18 vs 12 个月”）。