AACR 2026：頭頸癌迎來全新管線

在 AACR 2026 的 7,070 篇摘要中，358 篇帶有頭頸或 HNSCC 框架——約占整場會議的 5%。以關鍵字量來看，頭頸癌排在乳癌、肺癌、大腸癌和胰臟癌之後，但領先於胃癌和膀胱癌。這是一個中等規模的疾病賽道——大到可以結構性閱讀，小到個別摘要仍然可辨。

這些研究並未集中在專屬的頭頸癌場次。就像攝護腺癌在這場會議上的分布一樣，HNSCC 分散在跨領域場次中：抗藥性、免疫治療組合、ADC 連接子工程、基於生物標記的病人篩選。頭頸癌在 AACR 很少擁有自己的場地——它穿梭在那些討論「被應用於它身上的技術」的場次裡。這個分布模式本身就是資訊：這個領域正被平台技術拉著前進，而非只靠疾病專屬的生物學。

317/358 的治療藥物占比很醒目。這場會議上，將近十分之九的 HNSCC 摘要涉及一種藥物、一個標靶或一個組合方案。這個疾病賽道的 AACR 足跡已從「生物學優先」轉向「治療藥物優先」——五年前，當頭頸癌的會場被 HPV 流行病學和免疫微環境特性研究主導時，這樣的轉變難以想像。

AACR 2026 出現在 HNSCC 會場的藥物不是現有類別的改良版。它們是架構全新的分子，許多是首創類別，針對的是直到今年為止這個領域還沒有遞送方案的標靶。共同的設計手法：在兩三年前還不可行的精細度上工程化特異性。

六個 ADC 計畫格外突出。STRO-227 以雙載荷設計靶向 PTK7——同一個抗體上搭載兩種不同的細胞毒性藥物，這種格式在整個臨床管線中仍然罕見。RT023 是首創的 CEACAM5/EGFR 雙特異性 ADC：抗體本身在搭載載荷之前就是雙特異性的，比 cetuximab 多了一個腫瘤側錨點。OBI-904 以 Globo H 醣基標靶策略靶向 Nectin-4，專門設計來克服 enfortumab vedotin 抗藥性——一個針對現有藥物抗藥模式工程化的第二代分子。PF-08046033（Pfizer）靶向 GPNMB，一個在間質轉化腫瘤中富集的標記。CS5006 靶向整合素 β4，一個在 HNSCC 中作為 ADC 標靶的新穎選擇。NEOK001（ABL206）是 B7-H3×ROR1 雙特異性 ADC，具有雙標靶覆蓋。

在 T 細胞銜接方面，LGTX-101 是一個 Nectin-4×CD3 雙特異性 T 細胞銜接器，其結合架構是用機器學習設計的——真正的 AI 到臨床管線，不是回溯性分析。DBXO-1 同時靶向多個肽-MHC 複合體，試圖在免疫辨識層面覆蓋腫瘤異質性。BC602 是一個 LGR5×EGFR 雙特異性抗體，處於 IND 準備階段，HNSCC 是其規劃適應症（預計 2026 年第三季提交 IND）。而 rilvegostomig（AZD2936），一個 PD-1/TIGIT 雙特異性抗體，在 HNSCC 病人衍生腫瘤組織中顯示 28.6% 的免疫激活率，相比 anti-PD-1 單藥治療的 9.5%——其中口腔樣本的反應率最高。

一篇機制研究重新框架了整個領域的 EGFR 抗藥性問題。IL-1α 的表現被證明可誘導 HNSCC 對所有世代 EGFR 抑制劑的抗藥性——從第一代到第四代，包括非共價型和降解劑型。啟示是：HNSCC 中 EGFR-TKI 的失敗不是下一代 TKI 單獨能解決的問題。這是一個發炎性微環境的問題，修復方向指向 anti-IL-1 組合策略，而非更好的 EGFR 結合物。

免疫檢查點難治性是 HNSCC 中最核心的臨床挑戰。只有約 20% 的病人對免疫檢查點阻斷有反應。在 HPV 陰性疾病中——更棘手的亞群，這場會議有 14 篇摘要專門聚焦於此——即使是近期的 KEYNOTE-689 試驗也顯示 PD-1 阻斷的反應有限。AACR 2026 揭示了至少三條機制上截然不同的策略正在平行推進，這是新的。歷史上，答案一直是「再加一個 checkpoint」。

第一條路是雙特異性 checkpoint 重設計。Rilvegostomig 將 PD-1 和 TIGIT 阻斷結合在單一分子中，臨床前證據——包括在 HNSCC 病人衍生組織中與 anti-PD-1 的正面比較——顯示這種格式優於序貫單藥治療。另外，對 HPV 陰性 HNSCC 的單細胞空間分析現在解釋了為什麼 anti-PD-1 單獨不夠：腫瘤反應性 T 細胞確實能浸潤到惡性上皮島中，但被長期抗原刺激驅入深度耗竭，而 CXCL14 介導的趨化因子招募不足以補充它們。雙特異性格式是對單一藥物 checkpoint 治療無法克服的生物學現實的工程回應。

第二條路完全放棄了全身性 checkpoint 的框架。腫瘤內 IL-12 與 HDAC 抑制劑的組合被證明可以克服免疫檢查點難治性腫瘤，通過局部重新程式化微環境——將免疫冷腫瘤轉變為熱腫瘤，而不依賴全身性 T 細胞活化。這是一個根本不同的哲學：不是鬆開現有 T 細胞的煞車，而是在局部重建引擎。

第三條路將 ADC 不僅當作細胞毒性遞送載具，更當作免疫引信。前一節提到的幾個 ADC——STRO-227、RT023——被設計為具有觸發免疫原性細胞死亡的載荷或機制，有效地利用 ADC 來重新啟動 checkpoint 治療未能激活的免疫反應。三條路線不是在爭奪同一個病人。它們是在針對 checkpoint 治療不同的失敗模式。這個領域已經不再問「checkpoint 失敗了嗎？」，而是開始問「為什麼在這個病人身上失敗了？」

十年來，HPV 狀態——實務上就是 p16 免疫組化——是 HNSCC 中唯一具臨床可操作性的生物標記。在 AACR 2026，至少五種截然不同的生物標記模態正在進入臨床驗證，而它們量測的是根本不同的東西。共同的方向：量測腫瘤的動態，不是它是什麼，而是它即將做什麼。

PECAN 試驗報告了 HNSCC 腫瘤知情 ctDNA 偵測的期中結果——液態切片正從可行性走向復發監測的臨床效用。更引人注目的是：全基因組游離 DNA fragmentomes 被證明可以從血液和唾液中實現 HNSCC 的早期偵測。唾液角度是頭頸癌獨有的——沒有其他實體腫瘤擁有一種直接接觸原發腫瘤部位的非侵入性體液。另一項平行研究展示了一個微流體平台，可以在口咽癌中無標記捕獲 p16 陽性循環腫瘤細胞，用工程方案將 HPV 生物標記從組織帶到血液。

在組織和計算面，侵犯前緣的空間基因表達分析被證明可以預測口腔鱗狀細胞癌中侵略性 CTC 的釋放和早期復發。部分上皮-間質轉化（p-EMT）hub——一個具空間定義的細胞狀態生態位及其相關的 DC2-巨噬細胞生態系統——被鑑定為 OSCC 的復發預測因子。而一個 AI 衍生的組織病理學評分，直接從標準 H&E 切片計算，被驗證為晚期 HNSCC 免疫檢查點抑制劑反應的預測標記——在初步比較中優於 CPS。生物標記層不再等待一個單一檢測來取代 HPV 狀態。它正在分支為多種量測模態，每一種都在讀取腫瘤軌跡的不同維度。

AACR 2026 告訴我們，HNSCC 不再是五年前的治療荒漠。管線是架構全新的——雙載荷 ADC、醣基標靶複合體、ML 設計的 T 細胞銜接器——而非漸進改良。生物標記層正從 HPV 向 ctDNA、唾液 fragmentomes、空間轉錄體學和 AI 病理學多元擴散。免疫檢查點難治性問題正從多個機制方向同時被攻克：雙特異性重設計、腫瘤內重新程式化、ADC 介導的免疫引燃。新藥物和新量測之間的交匯，是今年會場的故事。

但 61 篇首次人體試驗和早期臨床摘要中，絕大多數是單一藥物、單一生物標記的設計。分子是新的，試驗設計卻不是。適應性劑量調整、多臂生物標記驅動的籃式設計、AI 增強的病人篩選，在 HNSCC 的早期試驗會場上幾乎缺席——即使支撐它們的生物標記基礎設施正在同一棟大樓裡被建構。在 358 篇 HNSCC 摘要中，以 AI 作為試驗設計方法論——不是作為生物標記工具，而是作為設計工具——的數量少得可以忽略。

對正在讀這個會場的藥物開發者，三個可操作的方向很清楚。第一，從 Phase 1 就設計組合方案而非單藥：IL-1α 介導的抗藥性橫跨所有世代 EGFR-TKI，任何進入 HNSCC 的 EGFR 標靶藥物都應該從一開始就規劃抗發炎組合臂——不是等單藥失敗後才做拯救。第二，從第一天就用生物標記配對病人篩選：唾液 fragmentome 和 AI 病理學評分已經通過初步驗證，足以在早期試驗中分層病人，但這場會議沒有一篇 FIH 摘要把它們用作入組標準。第一個把唾液 ctDNA 監測嵌入劑量爬升方案的 sponsor，在安全信號偵測和反應預測上都會擁有結構性優勢。第三，把 HPV 陰性當作設計層級的變數，而非亞組分析的註腳：14 篇摘要確認 HPV 陰性 HNSCC 有獨特的耗竭生物學（CXCL14 不足、抗原驅動的 T 細胞燒盡），需要自己的治療假說——不是在 HPV 陽性族群測完同一套 checkpoint 組合後畫一張亞組森林圖。

那個缺口——正在被建構的生物標記基礎設施與應該使用它的試驗設計層之間——正是支柱一工作的場域。為早期 HNSCC 試驗建構計算景觀、AI 增強的 FIH 偵察系統、以及這場會議確認仍然缺失的設計層翻譯。基礎設施已經存在。臨床轉譯尚未發生。這就是我們的工作。